Hiperparatiroidismo primario
El HPT1 es una enfermedad endocrina relativamente común. La mayoría de los pacientes son mujeres en la primera década posmenopáusica. La relación de la incidencia en mujeres con respecto a los hombres es de 3 a 1 a la edad de 55 años; sin embargo, a edades más tempranas (< 45 años) la incidencia es similar en ambos sexos.
El HPT1 lo causa un adenoma, en 80 y 85% de los casos, hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroideas de 10 a 15%, y por adenomas múltiples o carcinoma paratiroideo menos de 1% de los casos.
En la mayor parte de los adenomas paratiroideos se sugiere un defecto en el gen que controla el crecimiento de las células paratiroideas o la expresión de PTH
Se han descrito deleciones cromosómicas en las células de adenomas paratiroideos que afectan con más frecuencia al cromosoma 11 y presenta mutaciones, en el 10% de los pacientes con esta enfermedad. Esas mutaciones son responsables de la proliferación monoclonal u oligoclonal observada en las neoplasias paratiroideas:
1) oncogenes como ciclina D1 y RET;
2) genes supresores tumorales como MEN1 y HRPT2;
3) otros genes como el receptor sensor del calcio (CaSR) y correceptor LRP5.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Existen diferentes formas de presentación clínica del HPT1 condicionadas por el tiempo de evolución al momento del diagnóstico y por su relación con otros síndromes endocrinos.
La osteítis fibrosa quística se caracteriza por dolor óseo y hallazgos radiológicos específicos como resorción subperióstica en el tercio distal del radio, falanges medias y distales, adelgazamiento de la clavícula distal, aspecto de sal y pimienta en el cráneo, quistes óseos y tumores pardos en huesos largos. La osteítis fibrosa quística se observa en 5% de los pacientes con HPT1.
En la actualidad, la manifestación esquelética más común es la disminución en la densidad mineral ósea (DMO), con un riesgo de fracturas incrementado, tanto de las vertebrales (trabecular) como de las no vertebrales (cortical).
La incidencia de nefrolitiasis, se presenta en 15 a 20% de los casos. Se forman cálculos de oxalato de calcio como consecuencia de la hipercalciuria. Otras manifestaciones son la nefrocalcinosis, en la que existe un depósito de fosfato de calcio en el parénquima renal, la hipercalciuria se observa entre 30 y 40% de los pacientes y algunos pacientes presentan disminución de la depuración de creatinina.
Los síntomas neuromusculares son, fatiga o sensación de debilidad, deterioro intelectual y disminución de la agudeza mental. Junto con estos es frecuente que se presenten ansiedad y depresión.
En cuanto a los síntomas gastrointestinales puede haber anorexia, náuseas, vómito, estreñimiento y un cuadro de pancreatitis; lo cual nos puede llevar a una úlcera péptica.
En lugares donde los pacientes son sintomáticos es más frecuente que se tengan trastornos cardiovasculares; como aumento de la masa ventricular, cambios en la función endotelial, endurecimiento arterial y disfunción diastólica. La hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) es el hallazgo cardiovascular más consistente.
También se ha documentado en estos pacientes alteración en las concentraciones de óxido nítrico, aldosterona y factor activador del plasminógeno.
Las alteraciones electrocardiográficas causadas por hipercalcemia son acortamiento de QT y bloqueos AV de primer grado.
La función sistólica no parece afectarse en pacientes con HPT1, mientras que sí se ha documentado disfunción diastólica.
Otro trastorno cardiovascular encontrado con frecuencia en pacientes con HPT1, es la disfunción endotelial que es un evento temprano en la patogénesis de la aterosclerosis; sin embargo, el hecho de que mejore después de la cirugía sugiere una relación con el aumento del calcio y PTH. El engrosamiento de las capas íntima y media de la arteria carótida también se considera un marcador de aterosclerosis.
Las calcificaciones, que pueden ser miocárdicas, valvulares y vasculares, son otros trastornos estructurales encontrados en el HPT1.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de HPT1 se establece con estudios de laboratorio y se confirma cuando hay hipercalcemia o calcio corregido en rango normal/alto, con de PTH elevada o inapropiadamente normal.
Además de las alteraciones en las concentraciones de calcio y PTH se observan también otras modificaciones de laboratorio, como tendencia del fósforo sérico a estar en límites bajos con hipofosfatemia franca en un tercio de los pacientes.
Puede observarse aumento en los marcadores de formación y resorción ósea o valores en el límite superior dependiendo del involucro óseo. Se aprecia hipercalciuria en 30 a 40% de los pacientes. También hipercloremia y disminución en las concentraciones de bicarbonato con acidosis metabólica.
La deficiencia de vitamina D es frecuente en HPT1 (50% leve). Es probable que la causa sea 24 hidroxilación inducida por un aumento en 1,25 vitamina D y quizá por la PTH misma. Por el contrario, los valores de 1,25 vitamina D están elevados en 24% de los pacientes y se asocian con una mayor excreción de calcio urinario y menor densidad de masa ósea.
La densitometría es esencial en la evaluación de pacientes con HPT1 y muestra una disminución en la densidad de masa ósea en sitios en donde prevalece el hueso cortical.
EVALUACIÓN DE LA PTH
Con los ensayos de PTH se mide: PTH 1-84, PTH N-terminal, PTH no 1-84 y fragmentos carboxilo.
• La PTH 1-84 es la hormona biológicamente activa y ejerce su efecto a través de la interacción de los primeros 34 aa con el receptor de PTH: PTHR1.
• La PTH N-terminal está compuesta de 84 aminoácidos también, pero se encuentra fosforilada en la región 17 que corresponde a un residuo de serina y representa de 8 a 10% del valor total de PTH.
• La no 1-84 PTH es una PTH truncada en la porción N-terminal , parece tener una función importante en la regulación de resorción ósea, inhibiendo la resorción ósea; también inhibe la formación de osteoclastos maduros. Por lo anterior pudiera tener un efecto hipocalcémico indirecto.
• Los fragmentos C-terminales son aquellos a los que les falta el segmento 1-34. Provienen de la producción intraglandular o de la degradación periférica de la hormona.
Otros ensayos pueden diferenciar PTH oxidada (menos activa) y PTH no oxidada. La PTH intacta y PTH bioactiva pueden usarse indistintamente para el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario
EVALUACIÓN GENÉTICA
La evaluación genética es de utilidad para:
a) Confirmar el diagnóstico y proceder con pruebas de escrutinio para los tumores asociados.
b) Elegir el tratamiento adecuado
c) Identificar a los miembros de la familia afectados y no afectados.
d) Diferenciar HPT1 de hipercalcemia hipocalciúrica familiar cuando la relación calcio-creatinina urinaria se encuentra entre 0.01 y 0.02, realizando análisis mutacional de los genes CaSR, GNA11 y AP2S1.
En cuanto a los síntomas gastrointestinales puede haber anorexia, náuseas, vómito, estreñimiento y un cuadro de pancreatitis; lo cual nos puede llevar a una úlcera péptica.
En lugares donde los pacientes son sintomáticos es más frecuente que se tengan trastornos cardiovasculares; como aumento de la masa ventricular, cambios en la función endotelial, endurecimiento arterial y disfunción diastólica. La hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) es el hallazgo cardiovascular más consistente.
También se ha documentado en estos pacientes alteración en las concentraciones de óxido nítrico, aldosterona y factor activador del plasminógeno.
Las alteraciones electrocardiográficas causadas por hipercalcemia son acortamiento de QT y bloqueos AV de primer grado.
La función sistólica no parece afectarse en pacientes con HPT1, mientras que sí se ha documentado disfunción diastólica.
Otro trastorno cardiovascular encontrado con frecuencia en pacientes con HPT1, es la disfunción endotelial que es un evento temprano en la patogénesis de la aterosclerosis; sin embargo, el hecho de que mejore después de la cirugía sugiere una relación con el aumento del calcio y PTH. El engrosamiento de las capas íntima y media de la arteria carótida también se considera un marcador de aterosclerosis.
Las calcificaciones, que pueden ser miocárdicas, valvulares y vasculares, son otros trastornos estructurales encontrados en el HPT1.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de HPT1 se establece con estudios de laboratorio y se confirma cuando hay hipercalcemia o calcio corregido en rango normal/alto, con de PTH elevada o inapropiadamente normal.
Además de las alteraciones en las concentraciones de calcio y PTH se observan también otras modificaciones de laboratorio, como tendencia del fósforo sérico a estar en límites bajos con hipofosfatemia franca en un tercio de los pacientes.
Puede observarse aumento en los marcadores de formación y resorción ósea o valores en el límite superior dependiendo del involucro óseo. Se aprecia hipercalciuria en 30 a 40% de los pacientes. También hipercloremia y disminución en las concentraciones de bicarbonato con acidosis metabólica.
La deficiencia de vitamina D es frecuente en HPT1 (50% leve). Es probable que la causa sea 24 hidroxilación inducida por un aumento en 1,25 vitamina D y quizá por la PTH misma. Por el contrario, los valores de 1,25 vitamina D están elevados en 24% de los pacientes y se asocian con una mayor excreción de calcio urinario y menor densidad de masa ósea.
La densitometría es esencial en la evaluación de pacientes con HPT1 y muestra una disminución en la densidad de masa ósea en sitios en donde prevalece el hueso cortical.
EVALUACIÓN DE LA PTH
Con los ensayos de PTH se mide: PTH 1-84, PTH N-terminal, PTH no 1-84 y fragmentos carboxilo.
• La PTH 1-84 es la hormona biológicamente activa y ejerce su efecto a través de la interacción de los primeros 34 aa con el receptor de PTH: PTHR1.
• La PTH N-terminal está compuesta de 84 aminoácidos también, pero se encuentra fosforilada en la región 17 que corresponde a un residuo de serina y representa de 8 a 10% del valor total de PTH.
• La no 1-84 PTH es una PTH truncada en la porción N-terminal , parece tener una función importante en la regulación de resorción ósea, inhibiendo la resorción ósea; también inhibe la formación de osteoclastos maduros. Por lo anterior pudiera tener un efecto hipocalcémico indirecto.
• Los fragmentos C-terminales son aquellos a los que les falta el segmento 1-34. Provienen de la producción intraglandular o de la degradación periférica de la hormona.
Otros ensayos pueden diferenciar PTH oxidada (menos activa) y PTH no oxidada. La PTH intacta y PTH bioactiva pueden usarse indistintamente para el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario
EVALUACIÓN GENÉTICA
La evaluación genética es de utilidad para:
a) Confirmar el diagnóstico y proceder con pruebas de escrutinio para los tumores asociados.
b) Elegir el tratamiento adecuado
c) Identificar a los miembros de la familia afectados y no afectados.
d) Diferenciar HPT1 de hipercalcemia hipocalciúrica familiar cuando la relación calcio-creatinina urinaria se encuentra entre 0.01 y 0.02, realizando análisis mutacional de los genes CaSR, GNA11 y AP2S1.
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